一文表达出来 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计分析所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（从新）除此以外用药顺利顺利进行了种系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于卵巢癌，其发病亲率仍逐年上升，现有 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年生存环境亲率大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年生存环境亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术后仍是用药的支柱，但无论如何基础上术式，仅仅采用手术后都很难先进一步减低生存环境亲率，需借助除此以外用药手段。

种系统特异性用药和免疫自由基疗法已被推测有效，分析者查找了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除卵巢癌的方面 II/III 期化疗，以风险评估（从新）除此以外用药对近期卵巢癌的。

除此以外用药

除此以外用药的化疗主要集里在转移肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，一小化疗针对近期 II 期病人或 IV 期病人。用药方式仅限于化疗、免疫自由基用药、诱导、狂犬病、抑止 CTLA-4 特异官能、抑止 PD-1 特异官能、BRAF 和 MEK 药物（简述所示 1）。

所示 1 卵巢癌种系统用药的转变

1． 化疗

尽管自由基亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移官能卵巢癌的标准用药提案，里位生存环境为 5.6～11 翌年。由于既往分析样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待先进一步分析。

2． 免疫自由基用药

免疫自由基疗法是通过诱导病人免疫自由基种系统、增强免疫自由基应答来对抑止帕金森氏症，运用于前景较好。由于卵巢癌是免疫自由基原官能不相上下的帕金森氏症之一，近数十年该领域分析广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被批文主要用途除此以外用药，2011 年开始免疫自由基检查点药物逐渐式微，这些免疫自由基疗法有极较高的自由基亲率、短的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 诱导

IFNa 用药后半期卵巢癌的效果并未给予推测，FDA 批文 IFNa 主要用途除此以外用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 实验（RCT），该实验推断较高低剂量 IFNa 并不需要加长无复发生存环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比之下更大（n = 280）且分析推断药物毒官能极佳。之后的 RCTs 和其他分析都并未推测 IFNa 能加长远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该药物依赖于非议的另一个原因就是其致使的毒官能依赖性致使提较高了病人的生存环境准确性。未来分析应致力于识别正因如此于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的用药。现有推测PET（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型式病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利顺利进行或已确定的近期卵巢癌除此以外用药的 III 期化疗

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b解读注意到官能分析三站OS, RFS, QoL, 毒官能平衡状态R顺利进行时长20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单抑止

解读1年较高低剂量重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒官能

平衡状态

C

顺利进行时长

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单抑止

解读

口服

三站

OS, RFS, QoL, 毒官能

平衡状态

F

顺利进行时长

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单抑止

解读

1 年较高低剂量重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒官能

平衡状态

R

顺利进行时长

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

执行

1 年帕母单抑止

解读

口服

三站

OS, RFS

平衡状态

R

顺利进行时长

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单抑止和口服匹配纳武单抑止

解读

1 年纳武单抑止和口服匹配伊匹单抑止

三站

OS, RFS

平衡状态

C

顺利进行时长

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

解读

口服

三站

OS, RFS, QoL, 安全官能

平衡状态

C

顺利进行时长

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

执行

1 年将近泰利尼或曲美替尼

解读

口服

三站

OS, RFS, 安全官能

平衡状态

C

顺利进行时长

2018

备注

R-招聘，C-关闭，F-顺利进行，PEG-PET化，IFN-诱导，

OS-总生存环境，RFS-无复发生存环境，QoL-生存环境用药

2) 狂犬病

卵巢癌狂犬病可其不会持续官能的免疫自由基自由基以阻止转移。卵巢癌细胞内表述多种相同的方面抑止原，最令人满意的狂犬病是能都有所有方面抑止原供抑止原递呈细胞内（APC）识别并其不会充分的免疫自由基应答。早期抑止原异质官能和其不会的免疫自由基消除相比之下较弱，此时狂犬病可能更好地展现出依赖性。

并用自体细胞内造成的狂犬病是类似于式的个体化用药，但制备这些狂犬病耗时很长，这给同种异体狂犬病的运用于留下了空间。既往化疗推断现有的同种异体狂犬病的欠佳，有些甚至可能无害，而自体狂犬病前景较好，2014 年 Wilgenhof 等并用自体树突状细胞内（DC）用药 III/IV 期术后病人，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病人无病生存环境且超过 50% 的病人存活。

3) 抑止 CTLA-4 特异官能

细胞内毒官能 T 细胞内方面抑止原 4（CTLA-4）是免疫自由基检查点受体药物，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞内功能，进而削弱病人自身的免疫自由基自由基。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞内活化和增殖。临床医师需要警惕伊匹单抑止的副依赖性，最罕见的不良自由基仅限于咳嗽、结肠炎、内分泌种系统副自由基（如垂体机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹单抑止总体减低 III-IV 期病人里位 OS，28.5% 的病人疾病给予了控制。因此西欧药品管理委员不会（EMA）于 2011 年批文伊匹单抑止主要用途 III 和 IV 期不应切除卵巢癌病人的用药。现有有数项化疗仍在顺利顺利进行，以分析相同低剂量伊匹单抑止针对相同应于病人的。

4) 抑止 PD-1 特异官能

程序官能死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内内层的 T 细胞内共消除受体。正常一个组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并不需要消除极度的免疫自由基应答，可维持免疫自由基耐受。卵巢癌细胞内表述 PD-L1 并不需要消除 T 细胞内活化和增殖，抑止 PD-1 特异官能并不需要阻断这一依赖性。

相比伊匹单抑止，抑止 PD-1 特异官能的副依赖性较少发生但毒官能较为，主要的副依赖性仅限于咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、鼻窦炎、肾功能大不如前以及皮疹、瘙痒症等毛发毒官能自由基。

2015 年 EMA 批文抑止 PD-1 特异官能纳武单抑止和帕母单抑止主要用途用药不应切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批文联合运用于纳武单抑止和伊匹单抑止用药后半期卵巢癌。分析推测纳武单抑止总体减低 BRAF 野生型式病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面化疗比较抑止 PD-1 特异官能与抑止 CTLA-4 特异官能或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 特异官能主要用途可切除后半期卵巢癌病人的，现有实验仍在顺利顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

平均 50% 的卵巢癌病人依赖于 BRAF 突变，突变与日照有关。诱导的脂类蛋白激酶 BRAF 通过诱导丝裂原活化酶蛋白激酶（MAPK）自营在细胞内增殖里展现出极其重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸蛋白激酶。

分析推断 BRAF 药物威罗菲尼和将近泰利尼并不需要归因于 III-IV 期 BRAF 突变的病人造成强烈的应答，但 6～8 翌年后病人不会浮现细菌性和疾病方面，这种细菌性一小是由于 BRAF 先诱导或 MEK 突变（简述所示 2）。

联合运用于 BRAF 药物和 MEK 药物并不需要加长 PFS 和 OS，增加自由基亲率。罕见的药物副自由基仅限于关节炎、疲累、水肿、恶心和咳嗽，BRAF 药物还能归因于肤损害，如皮疹、光敏、极度角化，甚至毛发。

所示 2 BRAF 药物发生细菌性的原理

从新除此以外用药

从新除此以外用药不仅能改善单一的预后，还能减低手术后切除亲率和区域内控制亲率，其并不需要通过监测自由基和术后病理顺利顺利进行风险评估，对从新除此以外用药不应答的病人可以改用更合适的执行。近期卵巢癌的从新除此以外用药还处在早期收尾，以免疫自由基用药为主，仅限于诱导、抑止 CTLA-4 特异官能、抑止 PD-1 特异官能、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，方面化疗仍在顺利顺利进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被批文主要用途用药后半期卵巢癌。T-VEC 并不需要在细胞内里复制并刺激这些细胞内造成粒细胞内-巨噬细胞内遗迹刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（从新）除此以外用药在后半期卵巢癌的较好引起了广泛的关注，大家都在翘首期望 III 期化疗的测试结果，鉴于前期实验注意到到的不良事件不良影响病人生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境准确性的风险评估。

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编辑： 汪宇慧