一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

荷兰临床研究审计科学研究院的 van Zeijl 多达期对癌症的（新的）基本功能用药顺利进行了该系统综述，文章公开发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有近千人死于癌症，其发染病率仍逐年下降，现阶段 IIa-c 期和 III 期染病变的 5 年猎食率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期染病变的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病变，手术仍是用药的历史性，但似乎改进术式，仅仅采用手术都不太可能进一步提很低猎食率，必须引导基本功能用药手段。

该系统靶向用药和免疫疗法已被推测有效，科学科学界检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可手术癌症的该系统性 II/III 期动物模型，以分析报告（新的）基本功能用药对很低风险癌症的。

基本功能用药

基本功能用药的动物模型主要集中都会在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的染病变，部分动物模型针对很低风险 II 期染病变或 IV 期染病变。用药方式最主要化疗、免疫用药、介导、狂犬染病、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 肽（参见布 1）。

布 1 癌症该系统用药的拓展

1． 化疗

尽管质子化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性癌症的标准用药可行性，中都会位猎食为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫用药

免疫疗法是通过触发染病变免疫该系统、减弱免疫转发来对抑制癌症，运用作拓展前景较好。由于癌症是免疫原性超群的癌症之一，多达数十年该领域科学研究尤其， 1995 年介导 a（IFNa）被批准用作基本功能用药，2011 年开始免疫均都会肽逐渐兴起，这些免疫疗法有更很低的质子化率、更慢的无染病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 介导

IFNa 用药中都会晚期癌症的效果并未得不到推测，FDA 批准 IFNa 用作基本功能用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 试验（RCT），该试验结果显示很低浓度 IFNa 都能该线无罹患猎食（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对大得多（n = 280）且科学研究结果显示药物危险性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都并未推测 IFNa 能该线远期无移到猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在质疑的另一个也许就是其更为严重的危险性效用更为严重降低了染病变的猎食质量。未来科学研究应积极参与识别受惠于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群做能避免的用药。现阶段辨认出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型染病变的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在顺利进行或已收尾的很低风险癌症基本功能用药的 III 期动物模型

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相异仔细观察性科学研究绕道OS, RFS, QoL, 危险性长一段时间R收尾一段时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹抑制染病毒

相异1年很低浓度改组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

长一段时间

C

收尾一段时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹抑制染病毒

相异

治疗法

绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

长一段时间

F

收尾一段时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母抑制染病毒

相异

1 年很低浓度改组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

长一段时间

R

收尾一段时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母抑制染病毒

相异

治疗法

绕道

OS, RFS

长一段时间

R

收尾一段时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹抑制染病毒和治疗法匹配纳武抑制染病毒

相异

1 年纳武抑制染病毒和治疗法匹配伊匹抑制染病毒

绕道

OS, RFS

长一段时间

C

收尾一段时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相异

治疗法

绕道

OS, RFS, QoL, 有效性

长一段时间

C

收尾一段时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

妥善处理

1 年达康森尼或曲美替尼

相异

治疗法

绕道

OS, RFS, 有效性

长一段时间

C

收尾一段时间

2018

请注意

R-雇用，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总猎食，RFS-无罹患猎食，QoL-猎食用药

2) 狂犬染病

癌症狂犬染病可抑制暂时性的免疫质子化以阻止移到。癌症蛋白质所列达多种不同的该系统性淋巴蛋白质，最理想的狂犬染病是能包含所有该系统性淋巴蛋白质供淋巴蛋白质递呈蛋白质（APC）识别并抑制更好的免疫转发。早期淋巴蛋白质异质性和抑制的免疫抑制相对较弱，此时狂犬染病也许更好地发挥效用。

依靠其都会蛋白质产生的狂犬染病是典型的空无用药，但制备这些狂犬染病耗时较长，这给同种异体狂犬染病的运用作留下了空间。既往动物模型结果显示现阶段的同种异体狂犬染病的欠佳，有些甚至也许有害，而其都会狂犬染病拓展前景较好，2014 年 Wilgenhof 等依靠其都会树突状蛋白质（DC）用药 III/IV 期术后染病变，6.4 年中都会位随访期过后有 1/3 染病变无染病猎食且超过 50% 的染病变存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

蛋白质危险性 T 蛋白质该系统性淋巴蛋白质 4（CTLA-4）是免疫均都会受体肽，CTLA-4 混合 APC 能抑制 T 蛋白质功能，进而削弱染病变自身的免疫质子化。伊匹抑制染病毒可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 蛋白质活化和抑制。临床研究护士无需警惕伊匹抑制染病毒的副效用，最常见的不当质子化最主要头痛、息肉、中枢神经该系统副质子化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏质子化和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹抑制染病毒显著提很低 III-IV 期染病变中都会位 OS，28.5% 的染病变染病症得不到了操控。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹抑制染病毒用作 III 和 IV 期必手术癌症染病变的用药。现阶段有数项动物模型仍在顺利进行，以科学研究不同浓度伊匹抑制染病毒针对不同依此染病变的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是蛋白质很薄的 T 蛋白质共抑制受体。较长时间组织中都会 PD-1 与其金属离子 PD-L1 混合后都能抑制过份的免疫转发，维持免疫耐受。癌症蛋白质所列达 PD-L1 都能抑制 T 蛋白质活化和抑制，抑制 PD-1 抑制体都能阻断这一效用。

相较伊匹抑制染病毒，抑制 PD-1 抑制体的副效用较少频发但危险性比较，主要的副效用最主要头痛、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌染病症、肾炎、肾功能减退以及过敏质子化、瘙痒症等眼部危险性质子化。

2015 年 EMA 批准抑制 PD-1 抑制体纳武抑制染病毒和帕母抑制染病毒用效用药必手术的 IIIc 和 IV 期癌症，翌年 FDA 批准联合运用作纳武抑制染病毒和伊匹抑制染病毒用药中都会晚期癌症。科学研究推测纳武抑制染病毒显著提很低 BRAF 野生型染病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项该系统性动物模型比较抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体用作可手术中都会晚期癌症染病变的，现阶段试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的癌症染病变存在 BRAF 基因型，基因型与日照时数有关。触发的N-酪氨酸 BRAF 通过触发丝裂原活化蛋白酪氨酸（MAPK）通路在人体内中都会发挥最重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸酪氨酸。

科学研究结果显示 BRAF 肽威罗菲尼和达康森尼都能肇因 III-IV 期 BRAF 基因型的染病变产生强烈的转发，但 6～8 月初后染病变都会出现耐药性和染病症进展，这种耐药性部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 基因型（参见布 2）。

联合运用作 BRAF 肽和 MEK 肽都能该线 PFS 和 OS，增大质子化率。常见的药物副质子化最主要溃疡、疲劳、脱发、恶心和头痛，BRAF 肽还能肇因肤损害，如过敏质子化、光敏、过份基底，甚至眼部。

布 2 BRAF 肽频发耐药性的原理

新的基本功能用药

新的基本功能用药不仅能改善并不一定的预后，还能提很低手术手术率和区域内操控率，其都能通过监测质子化和术后染病理顺利进行分析报告，对新的基本功能用药不转发的染病变可以改用更合理的妥善处理。很低风险癌症的新的基本功能用药还处在早期阶段，以免疫用药为主，最主要介导、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，该系统性动物模型仍在顺利进行中都会。

（T-VEC 是一种溶瘤染病毒，2016 年被批准用效用药中都会晚期癌症。T-VEC 都能在蛋白质中都会拷贝并激发这些蛋白质产生白血球-巨噬蛋白质集落激发因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）基本功能用药在中都会晚期癌症的较好引起了尤其的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期试验仔细观察到的不当事件更为严重影响染病变生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的分析报告。

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编辑： 汪宇慧