一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰药理学审计研究工作所的 van Zeijl 近期对胃癌的（从新）主要用途用药透过了系统综述，篇名发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发病率仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年死亡率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年死亡率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，移植手术仍是用药的典范，但无论如何改进术式，仅仅采用移植手术都较难大幅度提升死亡率，必须借助主要用途用药手段。

系统载体用药和病原体疗法已被证明有效地，研究工作者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可开刀胃癌的关的 II/III 期药理学研究，以指标（从新）主要用途用药对避险胃癌的。

主要用途用药

主要用途用药的药理学研究主要集当中在转回支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年死亡率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部份药理学研究针对避险 II 期病变或 IV 期病变。用药作法最主要化疗、病原体用药、酪氨酸、乙型肝炎、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 酶可抑制剂（请注意上图 1）。

上图 1 胃癌系统用药的发展

1． 化疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性胃癌的规格用药建议书，当中位猎食为 5.6～11 同年。由于既往研究工作样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度研究工作。

2． 病原体用药

病原体疗法是通过作使用病变病原体系统、增强病原体需要的话来对炎结核病，应使用期望很好。由于胃癌是病原体原性最强的结核病之一，近数十年该领域研究工作普遍， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被批复使用主要用途用药，2011 年开始病原体安全地酶可抑制剂逐渐勃兴，这些病原体疗法有很高的底物率、短的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 用药晚期胃癌的效果并未给予证明，FDA 批复 IFNa 使用主要用途用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验当中（RCT），该试验当中说明了高血糖 IFNa 并能加长无复暴发存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相比较小得多（n = 280）且研究工作说明了药品致癌性很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证明 IFNa 能加长远期无转回猎食（DMFS）和 OS。

该药品长期存在歧异的另一个诱因就是其严重的致癌性起到严重降低了病变的猎食密度。预见研究工作应致力于比对受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无受益人群接受不必要的用药。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

此表 1 正在透过或已顺利透过的避险胃癌主要用途用药的 III 期药理学研究

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b折衷仔细观察性研究工作往南OS, RFS, QoL, 致癌性静止管状态R顺利透过时长20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单炎

折衷1年高血糖重新组建IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止管状态

C

顺利透过时长

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单炎

折衷

药理学实验

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止管状态

F

顺利透过时长

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单炎

折衷

1 年高血糖重新组建 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止管状态

R

顺利透过时长

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单炎

折衷

药理学实验

往南

OS, RFS

静止管状态

R

顺利透过时长

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单炎和药理学实验意味着纳武单炎

折衷

1 年纳武单炎和药理学实验意味着伊匹单炎

往南

OS, RFS

静止管状态

C

顺利透过时长

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

折衷

药理学实验

往南

OS, RFS, QoL, 有效地性

静止管状态

C

顺利透过时长

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

妥善处理

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

折衷

药理学实验

往南

OS, RFS, 有效地性

静止管状态

C

顺利透过时长

2018

详见

R-招集，C-封闭，F-顺利透过，PEG-聚乙二醇化，IFN-酪氨酸，

OS-总猎食，RFS-无复暴发存，QoL-猎食用药

2) 乙型肝炎

胃癌乙型肝炎可抑制持续性的病原体以解救转回。胃癌细胞膜此表约达各不相同的关的炎原，最理想的乙型肝炎是能包含所有关的炎原供炎原递呈细胞膜（APC）比对并抑制前提的病原体需要的话。最初炎原异质性和抑制的病原体可抑制相比较很强，此时乙型肝炎可能则会越来越多地无论如何。

能用自体细胞膜消除的乙型肝炎是典型的个体化用药，但制备这些乙型肝炎费时很长，这给同种同义乙型肝炎的应使用留下了空间。既往药理学研究说明了现在的同种同义乙型肝炎的欠佳，有些甚至可能则会有益，而自体乙型肝炎期望很好，2014 年 Wilgenhof 等能用自体大脑皮层管状细胞膜（DC）用药 III/IV 期术后病变，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病变无病猎食且将近 50% 的病变存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

细胞膜致癌性 T 细胞膜关的炎原 4（CTLA-4）是病原体安全地受体酶可抑制剂，CTLA-4 联结 APC 能可抑制 T 细胞膜功能性，进而削弱病变自身的病原体。伊匹单炎可以抑制 CTLA-4 起到，促进 T 细胞膜再生和增殖。药理学医师需要惧怕伊匹单炎的阿司匹林，最典型的病症最主要腹泻、肠癌、甲管状腺系统副底物（如垂体机能消退、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹单炎相当大提升 III-IV 期病变当中位 OS，28.5% 的病变疾病给予了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹单炎使用 III 和 IV 期不可开刀胃癌病变的用药。现在有数项药理学研究仍在透过，以研究工作并不相同血糖伊匹单炎针对并不相同分阶段病变的。

4) 炎 PD-1 炎体

某类死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是细胞膜此表面的 T 细胞膜共可抑制受体。经常性一个组织当中 PD-1 与其阴离子 PD-L1 联结后并能可抑制过份的病原体需要的话，维持病原体耐受。胃癌细胞膜此表约达 PD-L1 并能可抑制 T 细胞膜再生和增殖，炎 PD-1 炎体并能抑制这一起到。

相比较伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的阿司匹林较少暴发但致癌性较为，主要的阿司匹林最主要腹泻、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、甲管状腺疾病、肾炎、青光眼性消退以及肿胀、瘙痒症等皮肤致癌性底物。

2015 年 EMA 批复炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎使用用药不可开刀的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年底 FDA 批复联合应使用纳武单炎和伊匹单炎用药晚期胃癌。研究工作证明纳武单炎相当大提升 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项关的药理学研究比较炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体使用可开刀晚期胃癌病变的，现在试验当中仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 酶可抑制剂

大约 50% 的胃癌病变长期存在 BRAF 突变，突变与湿热有关。作使用的赖氨酸蛋白激酶 BRAF 通过作使用丝裂原再生蛋白蛋白激酶（MAPK）通道在细胞膜增殖当中起着极其重要起到，而 MEK 是 MAPK 通道河口的酪氨酸蛋白激酶。

研究工作说明了 BRAF 酶可抑制剂威罗菲尼和约达拉菲尼并能出现异常 III-IV 期 BRAF 突变的病变消除憎恶的需要的话，但 6～8 同年后病变则会出现致病和疾病实质性，这种致病部份是由于 BRAF 如此一来作使用或 MEK 突变（请注意上图 2）。

联合应使用 BRAF 酶可抑制剂和 MEK 酶可抑制剂并能加长 PFS 和 OS，减少底物率。典型的药品副底物最主要关节痛、疲倦、脱发、恶心和腹泻，BRAF 酶可抑制剂还能出现异常肤损害，如肿胀、荧光、过份角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 酶可抑制剂暴发致病的原理

从新主要用途用药

从新主要用途用药不仅能改善实质上的预后，还能提升移植手术开刀率和局部控制率，其并能通过受控底物和术后病理透过指标，对从新主要用途用药不需要的话的病变可以改用越来越合适的妥善处理。避险胃癌的从新主要用途用药还处在最初阶段性，以病原体用药集中于，最主要酪氨酸、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 酶可抑制剂、T-VEC，关的药理学研究仍在透过当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复使用用药晚期胃癌。T-VEC 并能在细胞膜当中复制并刺激这些细胞膜消除粒细胞膜-巨噬细胞膜集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜乙烯时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（从新）主要用途用药在晚期胃癌的很好造成了普遍的关注，大家都在翘首期待 III 期药理学研究的证明结果，鉴于后半期试验当中仔细观察到的不良血案致使病变生活密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食密度的指标。

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编辑： 汪宇慧